Είναι επίσης βέβαιο πως γνώριζε την ύπαρξη της ανερχόμενης δύναμης των Ρωμαίων στην Ιταλική χερσόνησο -ο θείος του Αλέξανδρος Α´ της Ηπείρου είχε εκστρατεύσει στην Ιταλία την ίδια περίοδο με τις εκστρατείες του Αλεξάνδρου στην Ασία-, και τον σημαντικό πλούτο των ελληνικών αποικιών της νότιας Ιταλίας.
Επιπλέον, είχε σχεδιάσει την ανέγερση εξαιρετικά μεγαλεπήβολων και δαπανηρών κτισμάτων και ναών, καθώς και την κατασκευή ενός τεράστιου στόλου στην Αλεξάνδρεια, ποσοτικά κατά τα πρότυπα του Τρωικού πολέμου, τα έργα αυτά όμως φέρονται να ακυρώθηκαν μετά τον θάνατό του λόγω του μεγάλου κόστους τους.
Θάνατος
Λίγο πριν την αναχώρηση για την Αραβία, στις 2 προς 3 Ιουνίου 323 π.Χ. συμμετείχε σε συμπόσιο έπειτα από το οποίο εκδήλωσε πυρετό, που διήρκεσε και τις επόμενες ημέρες αναγκάζοντάς τον να μεταθέσει την ημερομηνία αναχώρησης.
Μετά από μια σύντομη βελτίωση της υγείας του κατέρρευσε ξανά, χωρίς να μπορεί να περπατήσει ή να μιλήσει. Η φήμη ότι είχε ήδη πεθάνει ανάγκασε τους στρατηγούς του να επιτρέψουν σε όλους τους στρατιώτες του να περάσουν από το κρεβάτι του για να τον αποχαιρετίσουν. Με τη συνολική ασθένεια να διαρκεί 10 ημέρες, πέθανε στις 13 Ιουνίου 323 π.Χ..
Σύμφωνα με τις μαρτυρίες, το σώμα του καθαρίστηκε και τοποθετήθηκε σε ένα γυάλινο φέρετρο γεμάτο μέλι. Το σώμα του παρέμεινε στη Βαβυλώνα για δύο έτη, έως και το 321 π.Χ., οπότε και πήρε το δρόμο της επιστροφής για την Ελλάδα ώστε να ταφεί στη Μακεδονία.
Ο Πτολεμαίος όμως, μεσολάβησε και απέσπασε το σώμα του Αλέξανδρου ενώ βρισκόταν σε πορεία προς τη Μακεδονία, παίρνοντάς το στην Αίγυπτο της οποίας ήταν ο κυβερνήτης. Ανάλογα με τις μαρτυρίες, το σώμα του τοποθετήθηκε είτε στη Μέμφιδα αρχικά -με την Αλεξάνδρεια να είναι μόνο ένας μικρός οικισμός την εποχή εκείνη-, και αρκετά αργότερα στην Αλεξάνδρεια όταν αυτή επεκτάθηκε, είτε στην Αλεξάνδρεια από την αρχή.
Τα ιστορικά στοιχεία που έχουν διασωθεί ως σήμερα, αναφέρουν πως η Αλεξάνδρεια είναι η τελευταία γνωστή τοποθεσία της σορού του. Ο τελευταίος που φέρεται να έχει επισκεφθεί τη σορό ήταν ο Ρωμαίος αυτοκράτορας Καρακάλλας το 215 μ.Χ., και από τότε δεν διασώζονται άλλες μαρτυρίες επισκεπτών της σορού, και η ακριβής τοποθεσία του τάφου του Μεγάλου Αλεξάνδρου είναι άγνωστη μέχρι στιγμής.
Επίσης, ο όσιος Σισώης, που έζησε τον 4ο αιώνα μ.Χ., απεικονίζεται σε τοιχογραφίες και εικονογραφίες να προσκυνά στον τάφο του Μ. Αλέξανδρου στην Αλεξάνδρεια. Η αναφορά αυτή στον βίο του μπορεί να θεωρηθεί η τελευταία.
Διαδοχή
Λίγο πριν πεθάνει ρωτήθηκε σε ποιόν αφήνει την βασιλεία του και φέρεται να απάντησε «τῷ κρατίστῳ», δηλαδή «στον ισχυρότερο», ενώ τελικά, σύμφωνα με την Συμφωνία της Βαβυλώνας που ακολούθησε λίγες εβδομάδες αργότερα, την προσωρινή διοίκηση ανέλαβε ο Περδίκκας ως αντιβασιλέας και τυπικά βασιλέας ο Φίλιππος Γ´ Αρριδαίος, ετεροθαλής μεγαλύτερος αδερφός του, ο οποίος υπολειπόταν διανοητικά και ουσιαστικά ελεγχόταν από τον Περδίκκα.
Η εν τέλει αποτυχία συμβιβασμού των διαδόχων ή πλήρης επικράτησης ενός από αυτούς, οδήγησε στους πολέμους των Διαδόχων του Μεγάλου Αλεξάνδρου, οι οποίοι διήρκεσαν για περίπου 40 έτη.
Συγγενείς και απόγονοι
Ο γιος του Αλέξανδρου με τη Ρωξάνη, ονομάστηκε επίσης Αλέξανδρος, και γεννήθηκε το 323 π.Χ. λίγους μήνες μετά τον θάνατό του. Ως ο Αλέξανδρος Δ΄ αναγνωρίστηκε πλέον ως ο νόμιμος διάδοχος της αυτοκρατορίας το 321 π.Χ. με τη Συμφωνία του Τριπαραδείσου, δολοφονήθηκε όμως μέσω δηλητηρίασης όταν ήταν 13 ετών, μαζί με τη μητέρα του Ρωξάνη στην Αμφίπολη περίπου το 310 π.Χ., μετά από παρέμβαση του Κασσάνδρου.
Είχε επίσης ένα μεγαλύτερο γιο από μία από τις ερωμένες του, τη Βαρσίνη, η οποία ήταν μη νόμιμη σύζυγος. Ο γιος του ονομάστηκε Ηρακλής και ήταν ο πρωτότοκός του. Βρίσκονταν υπό την προστασία του Πολυπέρχοντα, ο οποίος αργότερα και κατά τη διάρκεια των πολέμων των Διαδόχων, προσπάθησε να προωθήσει τον Ηρακλή ως βασιλιά της Μακεδονίας. Όμως ξανά ο Κάσσανδρος παρενέβη και δωροδόκησε τον Πολυπέρχοντα ώστε να θανατώσει τον Ηρακλή, ο οποίος και το έκανε θανατώνοντάς τον μαζί με τη μητέρα του ενώ ήταν 21 ετών, το 310 π.Χ..
Η μητέρα του Αλέξανδρου, Ολυμπιάδα, θανατώθηκε επίσης από τον Κάσσανδρο στην Πύδνα, νωρίτερα, το 316 π.Χ.., αφού η ίδια προηγουμένως το 317 π.Χ., είχε φροντίσει να δολοφονηθεί ο ετεροθαλής αδερφός του Αλέξανδρου, Φίλιππος Γ΄ο Αρριδαίος, ο οποίος υπολειπόταν διανοητικά από μικρή ηλικία, ωστόσο διέθετε κληρονομικά δικαιώματα στον θρόνο ως γιος του Φιλίππου Β΄.
Η αδερφή του Αλέξανδρου, Κλεοπάτρα της Μακεδονίας, δολοφονήθηκε το 308 π.Χ. καθώς μετέβαινε στην Αίγυπτο για να προσφέρει το χέρι της στον Πτολεμαίο.
Η ετεροθαλής αδερφή του Αλέξανδρου, Θεσσαλονίκη της Μακεδονίας, παντρεύτηκε τον Κάσσανδρο ο οποίος ίδρυσε και την πόλη της Θεσσαλονίκης το 315 με 316 π.Χ., δίνοντας στην πόλη το όνομα της συζύγου του. Δολοφονήθηκε από τον Αντίπατρο κατά τη διάρκεια της δυναστικής έριδας με τον αδερφό του.
Η επίσης ετεροθαλής αδερφή του Αλέξανδρου, Κυνάνη, δολοφονήθηκε αρκετά χρόνια νωρίτερα, το 323 π.Χ. με παρέμβαση του Περδίκκα, ενώ βρισκόταν καθ'οδόν για να παντρευτεί τον Φίλιππο Γ΄Αρριδαίο.
Ο αδερφός της Ολυμπιάδας και θείος του Αλέξανδρου, Αλέξανδρος Α΄ της Ηπείρου, είναι γνωστός για την εκστρατεία του εναντίον των φυλών της ιταλικής χερσονήσου και τη συνθηκολόγησή του με τους Ρωμαίους, περίπου την ίδια χρονική περίοδο με τις εκστρατείες του Μεγάλου Αλεξάνδρου στην Ανατολή.
Ο βασιλιάς Πύρρος της Ηπείρου ήταν δεύτερος ξάδερφος του Μεγάλου Αλεξάνδρου, και θεωρείται επίσης ένας από τους μεγαλύτερους στρατηγούς της αρχαιότητας, με τις μετέπειτα εκστρατείες του εναντίον των Ρωμαίων, από το 280 π.Χ. και μετά.
Πληροφορίες αντλήθηκαν από την πηγή